REXABAN

الوقاية من الأحداث الانصمامية الخثارية الوريدية (ETEV) لدى المرضى البالغين الذين يخضعون لتدخل جراحي مبرمج للورك أو الركبة (استبدال كامل لمفصل الورك أو الركبة).

علاج الخثار الوريدي العميق (TVP) والانصمام الرئوي (EP)، والوقاية من الانتكاسات على شكل TVP وEP لدى البالغين (انظر القسم 4.4 للمرضى الذين يعانون من EP غير مستقر ديناميكيًا دمويًا).

مثبطات CYP3A4 و P-gp

أدى الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban وketoconazole (400 mg مرة واحدة يومياً) إلى زيادة بمقدار 2,6 مرة في متوسط قيمة AUC لـ rivaroxaban وبمقدار 1,7 مرة في متوسط قيمة Cmax لـ rivaroxaban، مع زيادة كبيرة في التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ rivaroxaban؛ وبالمثل، أدى الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban وritonavir (600 mg مرتين يومياً) إلى زيادة بمقدار 2,5 مرة في متوسط قيمة AUC لـ rivaroxaban وبمقدار 1,6 مرة في متوسط قيمة Cmax لـ rivaroxaban مع زيادة كبيرة في التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ rivaroxaban. قد تؤدي هذه المجموعات إلى زيادة خطر النزيف. ولذلك، لا يُنصح باستعمال RIVAROXABAN ZYDUS لدى المرضى الذين يتلقون في نفس الوقت علاجاً جهازياً بمضاد فطري من فئة الآزول، مثل ketoconazole أو itraconazole أو voriconazole أو posaconazole، أو مثبط لبروتياز فيروس نقص المناعة البشرية. هذه المواد الفعالة هي مثبطات قوية لـ CYP3A4 و P-gp (انظر القسم 4.4).

من المتوقع أن تؤدي المواد الفعالة التي تثبط بشكل كبير مساراً واحداً فقط من مسارات التخلص من rivaroxaban، وهو CYP3A4 أو P-gp، إلى زيادة تركيزات rivaroxaban في البلازما بدرجة أقل. على سبيل المثال، أدى إعطاء clarithromycin (500 mg مرتين يومياً)، الذي يُعتبر مثبطاً قوياً لـ CYP3A4 ومثبطاً متوسطاً لـ P-gp، إلى زيادة بمقدار 1,5 مرة في متوسط قيمة AUC وبمقدار 1,4 مرة في متوسط قيمة Cmax لـ rivaroxaban.

لا يبدو أن التفاعل مع clarithromycin ذو أهمية سريرية لدى معظم المرضى ولكنه قد يكون مهماً محتملاً لدى المرضى المعرضين لخطر كبير. (بالنسبة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي، انظر القسم 4.4).

أدى erythromycin (500 mg ثلاث مرات يومياً)، الذي يثبط CYP3A4 و P-gp بشكل متوسط، إلى زيادة بمقدار 1,3 مرة في متوسط قيمة AUC ومتوسط Cmax لـ rivaroxaban. لا يبدو أن التفاعل مع erythromycin ذو أهمية سريرية لدى معظم المرضى ولكنه قد يكون مهماً محتملاً لدى المرضى المعرضين لخطر كبير.

لدى الأشخاص المصابين بقصور كلوي خفيف، أدى erythromycin (500 mg ثلاث مرات يومياً) إلى زيادة بمقدار 1,8 مرة في متوسط قيمة AUC وزيادة بمقدار 1,6 مرة في متوسط قيمة Cmax لـ rivaroxaban مقارنة بالأشخاص الذين لديهم وظائف كلوية طبيعية. لدى الأشخاص المصابين بقصور كلوي متوسط، أدى erythromycin إلى زيادة بمقدار 2,0 مرة في متوسط قيمة AUC وزيادة بمقدار 1,6 مرة في متوسط قيمة Cmax لـ rivaroxaban مقارنة بالأشخاص الذين لديهم وظائف كلوية طبيعية. يتراكم تأثير erythromycin مع تأثير القصور الكلوي (انظر القسم 4.4).

أدى فلوكونازول (400 mg مرة واحدة يومياً)، والذي يُعتبر مثبطاً متوسطاً لإنزيم CYP3A4، إلى زيادة بمقدار 1,4 مرة في متوسط قيمة AUC وزيادة بمقدار 1,3 مرة في متوسط قيمة Cmax لـ rivaroxaban. يبدو أن التفاعل مع فلوكونازول ليس ذا أهمية سريرية لدى معظم المرضى ولكنه قد يكون مهماً من الناحية المحتملة لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية. (بالنسبة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي، انظر القسم 4.4).

نظراً لأن البيانات السريرية المتاحة حول درونيدارون محدودة، يجب تجنب هذا المزيج.

مضادات التخثر

بعد الإعطاء المتزامن لـ enoxaparin (40 mg بجرعة وحيدة) و rivaroxaban (10 mg بجرعة وحيدة)، لوحظ تأثير إضافي على نشاط مضاد العامل Xa، بدون تأثير إضافي على اختبارات التخثر (PT، aPTT). لم يكن لـ enoxaparin أي تأثير على الخصائص الحركية الدوائية لـ rivaroxaban.

نظراً لزيادة خطر النزيف، يلزم توخي حذر خاص في حالة العلاج المتزامن مع أي مضاد تخثر آخر (انظر القسمين 4.3 و 4.4).

مضادات الالتهاب غير الستيرويدية / مضادات تجمّع الصفائح الدموية

لم يُلاحظ أي إطالة ذات أهمية سريرية في وقت النزيف بعد الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban (15 mg) و naproxen بجرعة 500 mg. ومع ذلك، قد تكون الاستجابة الديناميكية الدوائية أكثر وضوحاً لدى بعض الأشخاص.

لم يُلاحظ أي تفاعل حركي دوائي أو ديناميكي دوائي ذو أهمية سريرية عند الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban وحمض أسيتيل ساليسيليك بجرعة 500 mg.

لم يُلاحظ أي تفاعل حركي دوائي مع rivaroxaban (15 mg) عند استخدام clopidogrel (جرعة تحميل 300 mg تليها جرعة صيانة 75 mg)، ولكن لوحظت زيادة كبيرة في وقت النزيف في مجموعة فرعية من المرضى دون وجود ارتباط مع مستويات تجمّع الصفائح الدموية، أو P-selectin أو مستقبل GPIIb/IIIa.

يلزم توخي الحذر إذا كان المرضى يتلقون علاجاً متزامناً بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية (بما في ذلك حمض أسيتيل ساليسيليك) أو مضادات تجمّع الصفائح الدموية لأن هذه الأدوية تزيد عادةً من خطر النزيف (انظر القسم 4.4).

مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) / مثبطات استرداد السيروتونين والنورادرينالين (SNRIs)

كما هو الحال مع مضادات التخثر الأخرى، من الممكن أن يتعرض المرضى لخطر متزايد من النزيف في حالة الاستخدام المتزامن لـ SSRIs أو SNRIs بسبب التأثيرات المبلغ عنها لهذه الأدوية على الصفائح الدموية. عند استخدامها بشكل متزامن خلال البرنامج السريري لـ rivaroxaban، لوحظت معدلات أعلى عددياً من الأحداث النزفية الكبرى أو النزيف غير الكبير ذي الأهمية السريرية في جميع مجموعات العلاج.

وارفارين

أدى الانتقال من وارفارين، وهو مضاد لفيتامين K (INR من 2,0 إلى 3,0) إلى rivaroxaban (20 mg) أو من rivaroxaban (20 mg) إلى وارفارين (INR من 2,0 إلى 3,0) إلى زيادة في وقت كويك/INR (Neoplastin) بما يتجاوز التأثير الإضافي البحت (يمكن ملاحظة قيم INR فردية تصل إلى 12)، في حين كانت التأثيرات على aPTT، وعلى تثبيط نشاط العامل Xa وعلى ETP (إمكانية الثرومبين الذاتية) إضافية.

إذا كان لا بد من اختبار التأثيرات الدوائية الديناميكية لـ rivaroxaban خلال فترة التبديل، فيمكن استخدام نشاط مضاد العامل Xa، وPiCT، وHeptest، حيث لم تتأثر هذه الاختبارات بـ warfarin.

بدءاً من اليوم الرابع بعد آخر جرعة من warfarine، عكست جميع الاختبارات (بما في ذلك TQ، وTCA، وتثبيط نشاط العامل Xa، وETP) تأثيرات rivaroxaban فقط.

إذا كان لا بد من اختبار التأثيرات الدوائية الديناميكية لـ warfarin خلال فترة التبديل، فيمكن استخدام قياس INR عند Cmin لـ rivaroxaban (بعد 24 ساعة من الجرعة السابقة لـ rivaroxaban)، حيث لا يتأثر هذا الاختبار إلا بشكل طفيف بـ rivaroxaban خلال هذه الفترة.

لم تُلاحظ أي تفاعلات حركية دوائية بين warfarin وrivaroxaban.

محفزات CYP3A4

أدى الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban وrifampicin، وهو محفز قوي لـ CYP 3A4، إلى انخفاض بنسبة 50% تقريباً في متوسط AUC لـ rivaroxaban، مرتبطاً بانخفاض في تأثيراته الدوائية الديناميكية. قد يؤدي الاستخدام المتزامن لـ rivaroxaban ومحفزات قوية أخرى لـ CYP 3A4 (مثل phenytoin، أو carbamazepine، أو phenobarbital، أو نبتة سانت جون (Hypericum perforatum)) أيضاً إلى انخفاض في تركيزات البلازما لـ rivaroxaban. ونتيجة لذلك، يجب تجنب الإعطاء المتزامن لمحفزات CYP3A4 القوية ما لم يخضع المريض لمراقبة دقيقة لعلامات وأعراض التجلط.

علاجات متزامنة أخرى

لم تُلاحظ أي تفاعلات حركية دوائية أو دوائية ديناميكية ذات أهمية سريرية عند الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban وmidazolam (ركيزة لـ CYP 3A4)، أو digoxin (ركيزة لـ P-gp)، أو atorvastatin (ركيزة لـ CYP3A4 وP-gp) أو omeprazole (مثبط مضخة البروتون). لا يمتلك rivaroxaban أي تأثير مثبط أو محفز على الأشكال الإسوية الرئيسية لـ CYP، مثل CYP3A4.

لم تُلاحظ أي تفاعلات ذات أهمية سريرية مع الطعام (انظر القسم 4.2).

التأثيرات على التحاليل المخبرية

تتغير قيم معايير التخثر (TQ، وTCA، وHeptest، على سبيل المثال) كما هو متوقع من طريقة عمل rivaroxaban (انظر القسم 5.1).

الحمل

لم يتم إثبات سلامة وفعالية RIVAROXABAN ZYDUS لدى النساء الحوامل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية على الإنجاب (انظر القسم 5.3). وبالنظر إلى الخطر المحتمل للسمية على الإنجاب، والخطر المحتمل للنزيف، وعبور ريفاروكسابان للحاجز المشيمي، فإن RIVAROXABAN ZYDUS يُمنع استعماله أثناء الحمل (انظر القسم 4.3).

يجب على النساء في سن الإنجاب تجنب حدوث أي حمل أثناء العلاج بـ ريفاروكسابان.

الرضاعة الطبيعية

لم يتم إثبات سلامة وفعالية RIVAROXABAN ZYDUS لدى الأمهات المرضعات. تشير البيانات التي تم جمعها لدى الحيوانات إلى أن ريفاروكسابان يُفرز في حليب الأم. وبناءً على ذلك، فإن RIVAROXABAN ZYDUS يُمنع استعماله أثناء الرضاعة الطبيعية (انظر القسم 4.3). ولذلك يجب اتخاذ قرار بين التوقف عن الرضاعة الطبيعية أو التوقف عن/عدم تناول RIVAROXABAN ZYDUS.

الخصوبة

لم يتم إجراء أي دراسات محددة لدى البشر لتقييم تأثيرات ريفاروكسابان على الخصوبة.

لم يُلاحظ أي تأثير في دراسة حول خصوبة الذكور والإناث لدى الجرذان (انظر القسم 5.3).

RIVAROXABAN ZYDUS له تأثير طفيف على القدرة على قيادة المركبات واستخدام الآلات. تم الإبلاغ عن آثار جانبية مثل حالات الإغماء (التكرار: غير شائع) وأحاسيس الدوار (التكرار: شائع) (انظر القسم 4.8). يجب على المرضى الذين يعانون من هذه الآثار الجانبية عدم قيادة مركبة أو استخدام آلات.