XARELTO

يُستطب استخدام RIVAROXABAN ZENTIVA، عند إعطائه بالتزامن مع حمض أسيتيل ساليسيليك (AAS) بمفرده أو مع حمض أسيتيل ساليسيليك (AAS) بالإضافة إلى كلوبيدوغريل أو تيكلوبيدين، للوقاية من الأحداث الخثارية العصيدية لدى المرضى البالغين بعد متلازمة الشريان التاجي الحادة (SCA) مع ارتفاع المؤشرات الحيوية القلبية (انظر الأقسام 4.3 و4.4 و5.1).

يُستطب استخدام RIVAROXABAN ZENTIVA، عند إعطائه بالتزامن مع حمض أسيتيل ساليسيليك (AAS)، للوقاية من الأحداث الخثارية العصيدية لدى المرضى البالغين الذين يعانون من مرض الشريان التاجي (MC) أو مرض الشرايين المحيطية (MAP) المصحوب بأعراض وعالي الخطورة للإصابة بأحداث نقص التروية.

مثبطات CYP3A4 و P-gp

أدى الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban و kétoconazole (400 mg مرة واحدة في اليوم) إلى زيادة قدرها 2,6 مرة في قيمة ASC المتوسطة و 1,7 مرة في قيمة C max المتوسطة لـ rivaroxaban، مع زيادة كبيرة في التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ rivaroxaban؛ وبالمثل، أدى الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban و ritonavir (600 mg مرتين في اليوم) إلى زيادة قدرها 2,5 مرة في قيمة ASC المتوسطة و 1,6 مرة في قيمة C max المتوسطة لـ rivaroxaban، مع زيادة كبيرة في التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ rivaroxaban. يمكن أن تؤدي هذه التجمعات إلى زيادة خطر النزيف. لذلك لا يُنصح باستعمال RIVAROXABAN ZENTIVA لدى المرضى الذين يتلقون في نفس الوقت علاجاً جهازياً بمضاد فطريات من فئة azole، مثل kétoconazole أو itraconazole أو voriconazole أو posaconazole، أو مثبط لإنزيم protease الخاص بفيروس نقص المناعة البشرية. هذه المواد الفعالة هي مثبطات قوية لـ CYP3A4 و P-gp (انظر القسم 4.4).

المواد الفعالة التي تثبط بشكل كبير مساراً واحداً فقط من مسارات إزالة rivaroxaban، أي CYP3A4 أو P-gp، يجب أن تزيد من التركيزات البلازمية لـ rivaroxaban بدرجة أقل. على سبيل المثال، أدى إعطاء clarithromycine (500 mg مرتين في اليوم)، والتي تعتبر مثبطاً قوياً لـ CYP3A4 ومثبطاً متوسطاً لـ P-gp، إلى زيادة قدرها 1,5 مرة في قيمة ASC المتوسطة و 1,4 مرة في قيمة C max المتوسطة لـ rivaroxaban. يبدو أن التفاعل مع clarithromycine لا يكون ذا صلة سريرية لدى معظم المرضى ولكن قد يكون ذا أهمية محتملة لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية. (بالنسبة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي، انظر القسم 4.4).

أدى إعطاء erythromycine (500 mg ثلاث مرات في اليوم)، التي تثبط بشكل متوسط CYP3A4 و P-gp، إلى زيادة قدرها 1,3 مرة في قيمة ASC المتوسطة وفي C max المتوسط لـ rivaroxaban. يبدو أن التفاعل مع erythromycine لا يكون ذا صلة سريرية لدى معظم المرضى ولكن قد يكون ذا أهمية محتملة لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية.

لدى الأشخاص الذين يعانون من قصور كلوي خفيف، أدى إعطاء erythromycine (500 mg ثلاث مرات في اليوم) إلى زيادة قدرها 1,8 مرة في قيمة ASC المتوسطة وزيادة قدرها 1,6 مرة في قيمة C max المتوسطة لـ rivaroxaban مقارنة بالأشخاص الذين لديهم وظيفة كلوية طبيعية. لدى الأشخاص الذين يعانون من قصور كلوي متوسط، أدى erythromycine إلى زيادة قدرها 2,0 مرة في قيمة ASC المتوسطة وزيادة قدرها 1,6 مرة في قيمة C max المتوسطة لـ rivaroxaban مقارنة بالأشخاص الذين لديهم وظيفة كلوية طبيعية. يتراكم تأثير erythromycine مع تأثير القصور الكلوي (انظر القسم 4.4).

أدى fluconazole (400 mg مرة واحدة في اليوم)، الذي يُعتبر مثبطًا متوسطًا لـ CYP3A4، إلى زيادة قدرها 1,4 مرة في متوسط قيمة ASC و1,3 مرة في متوسط قيمة C max لـ rivaroxaban. يبدو أن التفاعل مع fluconazole ليس ذا صلة سريرية لدى معظم المرضى ولكن قد يكون ذا أهمية محتملة لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية. (بالنسبة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي، انظر القسم 4.4).

بما أن البيانات السريرية المتاحة مع dronédarone محدودة، يجب بالتالي تجنب هذا الجمع.

مضادات التخثر

بعد الإعطاء المتزامن لـ énoxaparine (40 mg بجرعة واحدة) و rivaroxaban (10 mg بجرعة واحدة)، لوحظ تأثير إضافي على نشاط anti-facteur Xa، بدون تأثير إضافي على اختبارات التخثر (TQ, TCA). لم يكن لـ énoxaparine أي تأثير على الخصائص الحركية الدوائية لـ rivaroxaban.

نظرًا لزيادة خطر النزيف، يلزم توخي حذر خاص في حالة العلاج المتزامن مع أي مضاد تخثر آخر (انظر القسمين 4.3 و 4.4).

AINS/مضادات تجمع الصفائح الدموية

لم يُلاحظ أي إطالة سريرية ذات أهمية في وقت النزيف بعد الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban (15 mg) و naproxène 500 mg. ومع ذلك، قد تكون الاستجابة الديناميكية الدوائية أكثر وضوحًا لدى بعض الأشخاص.

لم يُلاحظ أي تفاعل حركي دوائي أو ديناميكي دوائي ذو أهمية سريرية عند الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban و acide acétylsalicylique 500 mg.

لم يُلاحظ أي تفاعل حركي دوائي مع rivaroxaban (15 mg) عند استخدام clopidogrel (جرعة تحميل 300 mg ثم جرعة صيانة 75 mg)، ولكن لوحظت زيادة كبيرة في وقت النزيف في مجموعة فرعية من المرضى بدون ارتباط مع مستويات تجمع الصفائح الدموية، أو P-sélectine، أو مستقبل GPIIb/IIIa.

الحذر ضروري إذا كان المرضى يعالجون في نفس الوقت بـ AINS (بما في ذلك acide acétylsalicylique) أو مضادات تجمع الصفائح الدموية لأن هذه الأدوية تزيد عادة من خطر النزيف (انظر القسم 4.4).

ISRS/IRSN

كما هو الحال مع مضادات التخثر الأخرى، من الممكن أن يتعرض المرضى لخطر متزايد من النزيف في حالة الاستخدام المتزامن لـ ISRS أو IRSN بسبب التأثيرات المبلغ عنها لهذه الأدوية على الصفائح الدموية. أثناء استخدامها المتزامن خلال البرنامج السريري لـ rivaroxaban، لوحظت معدلات أعلى عددياً من الأحداث النزفية الكبرى أو النزيف غير الكبرى ذو الأهمية السريرية في جميع مجموعات العلاج.

Warfarine

أدى الانتقال من warfarine، وهو مضاد لفيتامين K (INR من 2,0 إلى 3,0)، إلى rivaroxaban (20 mg) أو من rivaroxaban (20 mg) إلى warfarine (INR من 2,0 إلى 3,0) إلى زيادة في وقت Quick/INR (Néoplastine) بما يتجاوز التأثير الإضافي البحت (يمكن ملاحظة قيم INR فردية تصل إلى 12)، بينما كانت التأثيرات على TCA، وعلى تثبيط نشاط عامل Xa وعلى ETP ( Endogenous Thrombin Potential ) إضافية.

إذا كان يجب اختبار التأثيرات الديناميكية الدوائية للـ rivaroxaban خلال فترة الانتقال، فيمكن استخدام نشاط anti-facteur Xa، وPiCT، وHeptest، حيث لم تتأثر هذه الاختبارات بالـ warfarine. بدءًا من اليوم الرابع بعد آخر جرعة من warfarine، عكست جميع الاختبارات (بما في ذلك TQ، وTCA، وتثبيط نشاط le facteur Xa، وETP) فقط تأثيرات rivaroxaban.

إذا كان يجب اختبار التأثيرات الديناميكية الدوائية للـ warfarine خلال فترة الانتقال، فيمكن استخدام قياس INR عند C min للـ rivaroxaban (بعد 24 ساعة من الجرعة السابقة من rivaroxaban)، حيث لا يتأثر هذا الاختبار إلا بشكل طفيف بالـ rivaroxaban خلال هذه الفترة.

لم يتم ملاحظة أي تفاعل حركي دوائي بين warfarine و rivaroxaban.

محفزات CYP3A4

أدى الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban و rifampicine، وهو محفز قوي لـ CYP3A4، إلى انخفاض بنسبة 50 % تقريبًا في ASC المتوسط لـ rivaroxaban، مصحوبًا بانخفاض في تأثيراته الديناميكية الدوائية. كما يمكن أن يؤدي الاستخدام المتزامن لـ rivaroxaban ومحفزات CYP3A4 القوية الأخرى (مثل phénytoïne، أو carbamazépine، أو phénobarbital، أو millepertuis [ Hypericum perforatum ]) أيضًا إلى تقليل تركيزات rivaroxaban في البلازما. وبناءً على ذلك، يجب تجنب محفزات CYP3A4 القوية ما لم يستفد المريض من مراقبة وثيقة لعلامات وأعراض التخثر.

العلاجات المتزامنة الأخرى

لم يتم ملاحظة أي تفاعل حركي دوائي أو ديناميكي دوائي ذو أهمية سريرية عند الإعطاء المتزامن لـ rivaroxaban و midazolam (ركيزة CYP 3A4)، أو digoxine (ركيزة P-gp)، أو atorvastatine (ركيزة CYP3A4 و P-gp)، أو oméprazole (مثبط مضخة البروتون). ليس لـ rivaroxaban أي تأثير مثبط أو محفز على الأشكال الرئيسية لـ CYP، مثل CYP3A4.

لم يتم ملاحظة أي تفاعل ذو أهمية سريرية مع الأطعمة (انظر القسم 4.2).

التأثيرات على التحاليل المخبرية

تتغير قيم معاملات التخثر (TQ، TCA، Heptest، على سبيل المثال) كما هو متوقع من آلية عمل rivaroxaban (انظر القسم 5.1).

الحمل

لم يتم إثبات سلامة وفعالية rivaroxaban لدى المرأة الحامل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات وجود سمية على التكاثر (انظر القسم 5.3). بالنظر إلى خطر السمية المحتمل على التكاثر، وخطر النزيف المتأصل، وعبور rivaroxaban للحاجز المشيمي، فإن RIVAROXABAN ZENTIVA يُمنع استعماله أثناء الحمل (انظر القسم 4.3).

يجب على النساء في سن الإنجاب تجنب أي حمل أثناء العلاج بـ rivaroxaban.

الرضاعة

لم يتم إثبات سلامة وفعالية rivaroxaban لدى الأمهات المرضعات. تشير البيانات التي تم جمعها من الحيوانات إلى أن rivaroxaban ينتقل إلى حليب الأم. وبناءً على ذلك، فإن RIVAROXABAN ZENTIVA يُمنع استعماله أثناء الرضاعة (انظر القسم 4.3). لذلك يجب اتخاذ قرار بين التوقف عن الرضاعة أو التوقف عن/عدم تناول RIVAROXABAN ZENTIVA.

الخصوبة

لم يتم إجراء أي دراسة محددة على الإنسان لتقييم آثار rivaroxaban على الخصوبة. لم يتم ملاحظة أي تأثير في دراسة حول خصوبة الذكور والإناث لدى الجرذ (انظر القسم 5.3).

لـ rivaroxaban تأثير طفيف على القدرة على قيادة المركبات واستخدام الآلات. تم الإبلاغ عن آثار جانبية مثل حالات الإغماء (التكرار: غير شائع) وأحاسيس الدوار (التكرار: شائع) (انظر القسم 4.8). يجب على المرضى الذين يعانون من هذه الآثار الجانبية عدم قيادة المركبات أو استخدام الآلات.