COROLOR

Le TICAGRELOR EG, en association avec l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant :

· un syndrome coronaire aigu (SCA)

· des antécédents d’infarctus du myocarde (IdM) et à haut risque de développer un événement athérothrombotique (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par ticagrélor.

Grossesse

Les données sur l’utilisation du ticagrélor chez la femme enceinte sont inexistantes ou limitées. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le ticagrélor n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du ticagrélor et de ses métabolites actifs dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par ticagrélor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le ticagrélor n’a pas d’effet sur la fertilité mâle ou femelle chez les animaux (voir rubrique 5.3).

Le ticagrélor n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement par ticagrélor, des sensations vertigineuses et des confusions ont été rapportées. Par conséquent, les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du ticagrélor a été évalué lors de deux essais cliniques de phase III à grande échelle (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir rubrique 5.1).

Dans l’étude PLATO, l’incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous clopidogrel (7,4 % vs 5,4 %). Dans l’étude PEGASUS, l’incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous AAS en monothérapie (16,1 % pour le ticagrélor 60 mg avec AAS vs 8,5 % pour l’AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par ticagrélor ont été des cas de saignements et de dyspnée (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors des études ou ont été rapportés lors de l’utilisation post-commercialisation du ticagrélor (tableau 1).

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables par fréquence et classe de systèmes d’organes (SOC)

a par exemple, saignement dû à un cancer de la vessie, de l’estomac ou du côlon

b par exemple, augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèses hémorragiques

c identifiée dans le cadre de l’expérience post-commercialisation

d fréquences provenant de résultats d’analyses (augmentation de l’acide urique > limite supérieure de la normale à partir d’une valeur initiale inférieure à l’intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentations de la créatinine > 50 % de la valeur initiale) et non fréquence brute des notifications de l’événement indésirable.

e par exemple, saignement conjonctival, rétinien, intraoculaire

f par exemple, épistaxis, hémoptysie

g par exemple, gingivorragie, rectorragie, hémorragie d’un ulcère gastrique

h par exemple, ecchymose, hémorragie cutanée, pétéchies

i par exemple, hémarthrose, hémorragie musculaire

j par exemple, hématurie, cystite hémorragique

k par exemple, hémorragie vaginale, hémospermie, hémorragie post-ménopausique

l par exemple, contusion, hématome traumatique, hémorragie traumatique

m c’est-à-dire une hémorragie intracrânienne spontanée, liée à une intervention ou traumatique

Description d’effets indésirables sélectionnés

Saignements

Observations relatives aux saignements lors de l’étude PLATO

Le tableau 2 présente l’évolution globale des taux de saignements dans l’étude PLATO.

Tableau 2 : Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 12 mois (PLATO)

Définitions des catégories de saignements

* Valeur de p calculée à partir d’un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative.

Dans l’étude PLATO, la fréquence de survenue des saignements « majeurs, fatals/engageant le pronostic vital », « total majeurs » selon la définition PLATO, TIMI majeurs et TIMI mineurs n’était pas différente entre le ticagrélor et le clopidogrel (tableau 2). Cependant, il est survenu plus de saignements majeurs et mineurs selon la définition PLATO sous ticagrélor que sous clopidogrel. Dans l’étude PLATO, il y a eu peu de saignements fatals selon la définition PLATO : 20 (0,2 %) pour le ticagrélor et 23 (0,3 %) pour le clopidogrel (voir rubrique 4.4).

Aucun des facteurs suivants, âge, sexe, poids, origine ethnique, zone géographique, maladies associées, traitements concomitants, antécédents médicaux incluant les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires, n’a permis de prédire les saignements globaux ou les saignements majeurs (définition PLATO) non liés à une procédure interventionnelle. Il n’y a donc pas de sous-groupe identifié comme à risque de quelque forme de saignement que ce soit.

Saignements liés à un PAC

Dans l’étude PLATO, 1 584 patients (12 % de la cohorte) ont bénéficié d’un pontage aorto-coronaire (PAC) et 42 % d’entre eux ont eu un saignement majeur fatal/engageant le pronostic vital selon la définition PLATO sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique 4.4).

Saignements non liés à un PAC ou à une procédure

Le ticagrélor et le clopidogrel ne sont pas différents en termes de saignements définis comme majeurs fatals/engageant le pronostic vital chez les patients non pontés, mais les saignements définis comme « total majeurs » selon la définition PLATO, TIMI majeurs et TIMI majeurs et mineurs étaient plus fréquents avec le ticagrélor. De même, lorsque l’on exclut tous les saignements en rapport avec une procédure, davantage de saignements sont survenus sous ticagrélor que sous clopidogrel (tableau 2). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une procédure ont été plus fréquents sous ticagrélor (2,9 %) que sous clopidogrel (1,2 % ; p < 0,001).

Saignements intracrâniens

Il y a plus de saignements intracrâniens non liés à une procédure dans le groupe ticagrélor (n = 27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n = 14 saignements, 0,2 %), avec 11 saignements fatals sous ticagrélor contre 1 sous clopidogrel. Il n’y pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales.

Observations relatives aux saignements lors de l’étude PEGASUS

Le tableau 3 présente l’évolution globale des événements hémorragiques dans l’étude PEGASUS.

Tableau 3 — Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 36 mois (étude PEGASUS)

Définitions des catégories de saignements

Dans l’étude PEGASUS, les hémorragies majeures (définition TIMI) ont été plus fréquentes sous ticagrélor 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n’a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l’AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l’étude, 11 (0,3 %) pour le ticagrélor 60 mg et 12 (0,3 %) pour l’AAS en monothérapie.

L’augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI avec le ticagrélor 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.

Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 3). L’arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent avec le ticagrélor 60 mg qu’avec l’AAS en monothérapie (respectivement 6,2 % et 1,5 %). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un acte médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.

Le profil des saignements sous ticagrélor 60 mg a été constant sur plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple, par âge, sexe, poids, origine ethnique, zone géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.

Saignements intracrâniens

Des HIC spontanées ont été rapportées à des taux similaires pour le ticagrélor 60 mg et l’AAS en monothérapie (n = 13, 0,2 % dans les deux groupes de traitement). La fréquence des HIC d’origine traumatique ou dues à une procédure a été légèrement plus élevée avec le ticagrélor 60 mg (n = 15, 0,2 %) qu’avec l’AAS en monothérapie (n = 10, 0,1 %). Six HIC fatales sont survenues avec le ticagrélor 60 mg et 5 avec l’AAS en monothérapie. L’incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque CV dans la population étudiée.

Dyspnée

Des dyspnées, une sensation d’essoufflement, ont été rapportées par les patients traités par le ticagrélor. Dans l’étude PLATO, des événements indésirables (EI) de type dyspnée (dyspnée, dyspnée de repos, dyspnée à l’effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne), lorsque combinés, ont été rapportés chez 13,8 % des patients traités par ticagrélor contre 7,8 % des patients traités par clopidogrel. Chez 2,2 % des patients traités par ticagrélor et 0,6 % des patients traités par clopidogrel, les investigateurs ont considéré que ces dyspnées étaient liées au traitement dans l’étude PLATO et qu’un faible nombre étaient graves (0,14 % ticagrélor ; 0,02 % clopidogrel), (voir rubrique 4.4). La plupart des symptômes de dyspnée rapportés étaient d’intensité légère à modérée, et la plupart étaient des épisodes uniques survenant peu de temps après le début du traitement.

Par rapport au clopidogrel, les patients présentant un asthme/une BPCO traités par ticagrélor peuvent présenter une augmentation du risque de survenue de dyspnée non grave (3,29 % sous ticagrélor versus 0,53 % sous clopidogrel) et de dyspnée grave (0,38 % sous ticagrélor versus 0,00 % sous clopidogrel). En termes absolus, ce risque était plus élevé que dans la population totale de PLATO. Le ticagrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’asthme et/ou de BPCO (voir rubrique 4.4).

Environ 30 % des épisodes ont disparu en moins de 7 jours. L’étude PLATO a inclus des patients ayant une insuffisance cardiaque congestive, une BPCO ou un asthme à l’inclusion ; ces patients et les personnes âgées étaient les plus susceptibles de rapporter une dyspnée. Le nombre de patients ayant arrêté le traitement en raison de l’apparition d’une dyspnée a été plus élevé sous ticagrélor (0,9 %) que sous clopidogrel (0,1 %). La fréquence plus élevée de dyspnée sous ticagrélor n’est pas associée à l’apparition ou l’aggravation d’une pathologie cardiaque ou pulmonaire (voir rubrique 4.4). Le ticagrélor ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires.

Dans l’étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2 % des patients traités par 60 mg de ticagrélor administré deux fois par jour et chez 5,5 % des patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l’étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d’intensité légère à modérée (voir rubrique 4.4). Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une BPCO ou un asthme à l’inclusion.

Investigations

Augmentation de l’acide urique : dans l’étude PLATO, l’uricémie a dépassé la limite supérieure de la normale chez 22 % des patients recevant le ticagrélor contre 13 % des patients recevant le clopidogrel. Les proportions correspondantes dans l’étude PEGASUS ont été de 9,1 %, 8,8 % et 5,5 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo. L’uricémie moyenne a augmenté d’environ 15 % sous ticagrélor, contre environ 7,5 % sous clopidogrel, et après l’arrêt du traitement une diminution d’environ 7 % a été observée sous ticagrélor mais aucune diminution n’a été observée sous clopidogrel. Dans l’étude PEGASUS, une augmentation transitoire de l’uricémie moyenne de 6,3 % et 5,6 % a été observée respectivement sous ticagrélor 90 mg et 60 mg, comparativement à une diminution de 1,5 % dans le groupe placebo. Dans l’étude PLATO, la fréquence de survenue d’une arthrite goutteuse était de 0,2 % pour le ticagrélor contre 0,1 % pour le clopidogrel. Les proportions correspondantes pour la goutte/l’arthrite goutteuse dans l’étude PEGASUS ont été de 1,6 %, 1,5 % et 1,1 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .