NOLVADEX

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Agents cytotoxiques

Risque d'augmentation des accidents thrombo-emboliques.

Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6, montrant une réduction de 65-75 % des taux plasmatiques de l’endoxifène, l’une des formes les plus actives du médicament, a été rapportée dans la littérature. Une diminution de l’efficacité du tamoxifène a été rapportée dans quelques études avec l’utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS - inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine - (ex : paroxétine). Une réduction de l’effet du tamoxifène ne pouvant être exclue, une co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet, terbinafine ou bupropion) doit être évitée chaque fois que possible (voir rubriques 4.4 et 5.2).

+ Médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT

TAMOXIFENE SANDOZ, à la dose recommandée, peut prolonger l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme (ECG). L’utilisation concomitante de TAMOXIFENE SANDOZ avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT peut potentialiser davantage l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, une attention particulière est recommandée en cas d’une telle association, et une surveillance de l’ECG et des électrolytes est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique du tamoxifène (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant leur traitement par TAMOXIFENE SANDOZ et pendant les 9 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

Il est recommandé aux hommes d’utiliser une méthode de contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement par TAMOXIFENE SANDOZ et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

Allaitement

Le cancer du sein contre-indique l'allaitement.

Des données limitées suggèrent que le tamoxifène et ses métabolites actifs sont excrétés et s’accumulent au cours du temps dans le lait maternel, par conséquent, ce médicament n’est pas recommandé pendant l’allaitement. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre TAMOXIFENE SANDOZ doit tenir compte de l’importance du médicament pour la mère.

Il convient d'attirer l'attention des conducteurs ou utilisateurs de machines sur les risques de troubles visuels et de fatigue attachés à l'utilisation de ce médicament.

Chez l'ensemble des patientes traitées, il peut être observé :

· un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (atrophies pseudo-hyperplasiques, hypertrophies, polypes, cancers) imposant une exploration rapide et approfondie de toute patiente signalant des métrorragies (voir rubrique 4.4),

· des incidences peu fréquentes des cancers de l’endomètre et des cas rares de sarcomes utérins (principalement des tumeurs malignes müllériennes mixtes) ont été rapportées,

· accidents cérébraux vasculaires ischémiques et accidents thrombo-emboliques fréquents, incluant thrombose profonde, complications microvasculaires au niveau du lambeau de reconstruction en cas de microchirurgie reconstructive retardée (cf : 4.4. "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi") et embolie pulmonaire. Le risque thrombo-embolique est augmenté en cas d’association aux agents cytotoxiques,

· des troubles visuels incluant des cataractes fréquentes, des modifications cornéennes rares et/ou des rétinopathies fréquentes, et pour lesquels un suivi ophtalmologique est recommandé,

· des cas de neuropathies et de névrites optiques ont été rapportés chez des patientes recevant du tamoxifène pouvant se compliquer par une cécité uni ou bilatérale,

· fréquemment : des paresthésies, des dysesthésies, des dysgueusies et des neuropathies périphériques sensitives,

· des bouffées de chaleur et un prurit vulvaire en rapport avec l'effet anti-estrogène,

· des phénomènes nauséeux rares cédant au fractionnement de la thérapeutique,

· des leucorrhées peu importantes,

· des manifestations cutanées : éruptions cutanées, urticaire. De rares cas de manifestations cutanées sévères, tels que érythème polymorphe, pemphigus bulleux, syndrome de Stevens-Johnson, vascularites cutanées ont été décrits,

· fréquemment des réactions allergiques dont des angiœdèmes,

· une alopécie,

· des céphalées,

· en début de traitement sont possibles mais rares, une aggravation transitoire des symptômes du cancer (douleur et/ou augmentation du volume apparent de la tumeur),

· en début de traitement, peu fréquemment, des patientes présentant des métastases osseuses ont développé une hypercalcémie,

· une leucopénie parfois associée à une anémie et/ou une thrombocytopénie, exceptionnellement une neutropénie sévère ; rarement des cas d’agranulocytose ont été rapportés,

· des modifications des enzymes hépatiques et des anomalies hépatiques plus sévères, avec certaines d’évolution fatale, à type de stéatose, cholestase, hépatite, nécrose hépatique, cirrhose et insuffisance hépatocellulaire,

· rarement des douleurs au niveau de la tumeur et très rarement une rétention hydrosodée,

· des cas fréquents d'hypertriglycéridémie ou de pancréatite ont été rapportés (voir rubrique 4.4),

· des pneumopathies interstitielles ont été signalées peu fréquemment,

· des cas fréquents d'arthralgie ont été rapportés,

· des crampes des membres inférieurs et des myalgies ont été fréquemment rapportées,

· rarement, une augmentation du volume de kystes ovariens,

· rarement des polypes vaginaux ont été observés,

· très rarement des cas de lupus cutané érythémateux ont été observés,

· très rarement des cas de porphyrie cutanée tardive ont été observés,

· des cas de fatigue ont été très fréquemment rapportés,

· une résurgence des réactions radiques a été très rarement observée chez les patients sous tamoxifène,

· des cas de densité osseuse diminuée (femmes pré-ménopausées) ont été rapportés,

· des cas de prolongation de l’intervalle QT ont été rapportés.

Chez la femme non ménopausée, certains effets indésirables sont plus spécifiquement rapportés :

· une aménorrhée ou des irrégularités du cycle,

· une élévation éventuellement importante des taux d'estradiol circulant, associée à des kystes ovariens et/ou des méno-métrorragies (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les fréquences d’apparition des effets indésirables sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Sauf indication particulière, les fréquences ont été calculées à partir du nombre d’événements indésirables rapportés dans une large étude de phase III, réalisée chez 9366 patientes ménopausées présentant un cancer du sein opérable traitées pendant 5 ans et sauf indication particulière, la fréquence au sein des groupes de traitement de comparaison ou l’existence, selon l’investigateur, d’un lien de causalité avec le médicament à l’étude n’ont pas été prises en compte.

a Cet effet indésirable n'a pas été rapporté dans le bras tamoxifène (n = 3094) de l'étude ci-dessus, mais il a été rapporté dans d'autres essais ou d'autres sources. La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation ponctuelle (basé sur 3/X, où X représente la taille de l'échantillon total par exemple 3094). Elle est calculée comme 3/3094 ce qui correspond à la catégorie de fréquence «rare».

b Cet évènement n’a pas été observé dans d’autres études cliniques majeures. La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation ponctuelle (basé sur 3/X, où X représente la taille de l'échantillon total de 13 357 patientes dans les études cliniques majeures). Elle est calculée comme 3/13 357 ce qui correspond à la catégorie de fréquence «très rare».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr .