VOLOPEM

BOSUTINIB EG est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de :

· leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC) nouvellement diagnostiquée ;

· LMC Ph+ en PC, en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB) précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des options thérapeutiques appropriées.

Effets des autres médicaments sur le bosutinib

Inhibiteurs du CYP3A

L’utilisation concomitante de bosutinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, mibéfradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprévir, télaprévir, produits à base de pamplemousse y compris le jus de pamplemousse) ou d’inhibiteurs modérés du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, fluconazole, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, amprénavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, aprépitant, crizotinib, imatinib) doit être évitée, car elle entraîne une élévation de la concentration plasmatique du bosutinib.

La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib.

Dans la mesure du possible, il est recommandé de s’orienter vers un autre traitement concomitant sans (ou avec un faible) potentiel d'inhibition de l'enzyme CYP3A.

Si un inhibiteur du CYP3A puissant ou modéré doit être administré pendant le traitement par bosutinib, une interruption du traitement par bosutinib ou une réduction de la dose de bosutinib doit être envisagée.

Au cours d’une étude portant sur 24 sujets sains recevant 5 doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A) de façon concomitante avec une dose unique de 100 mg de bosutinib à jeun, le kétoconazole a multiplié par 5,2 la C max du bosutinib et par 8,6 l'ASC du bosutinib dans le plasma, par rapport à l'administration du bosutinib en monothérapie.

Au cours d’une étude portant sur 20 sujets sains, recevant une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur modéré du CYP3A) en association avec une dose unique de 500 mg de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié par 1,5 la C max du bosutinib et par 2,0 l'ASC du bosutinib dans le plasma, par rapport à l'administration du bosutinib en monothérapie.

Inducteurs du CYP3A

L’utilisation concomitante de bosutinib et d’inducteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou d’inducteurs modérés du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée, car elle entraîne une baisse de la concentration plasmatique du bosutinib.

Etant donné l’importante diminution de l'exposition au bosutinib observée en cas de co-administration de bosutinib et de rifampicine, il est peu probable que l'augmentation de la dose de bosutinib lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A compense suffisamment la perte d'exposition.

La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A avec le bosutinib.

Suite à l’administration concomitante d'une dose unique de bosutinib et de 6 doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine chez 24 sujets sains prises après un repas, l'exposition au bosutinib (C max et ASC dans le plasma) a diminué de 14 % et 6 %, respectivement, par rapport aux valeurs enregistrées lors de l'administration de 500 mg de bosutinib en monothérapie.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de bosutinib et d’IPP. Des antiacides d'action rapide doivent être envisagés en remplacement des IPP et les heures d'administration du bosutinib et des antiacides doivent être différentes dans la mesure du possible (par exemple, prise de bosutinib le matin et des antiacides le soir). Le bosutinib présente une hydrosolubilité dépendante du pH in vitro . Lorsqu'une dose unique de bosutinib (400 mg) par voie orale était co-administrée avec des doses multiples de lansoprazole (60 mg) par voie orale chez 24 sujets sains à jeun, la C max et l'ASC du bosutinib ont chuté à 54 % et 74 %, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque le bosutinib (400 mg) était administré en monothérapie.

Effets du bosutinib sur les autres médicaments

Au cours d’une étude portant sur 27 sujets sains, recevant une dose unique de 500 mg de bosutinib en association avec une dose unique de 150 mg de mésilate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]) après un repas, le bosutinib n'a pas augmenté la C max ni l'ASC du dabigatran dans le plasma, par rapport à l'administration de mésilate de dabigatran étexilate en monothérapie. Les résultats de l'étude indiquent que le bosutinib ne présente pas d'effets inhibiteurs de la P-gp cliniquement significatifs.

Une étude in vitro indique que les interactions médicamenteuses sont peu probables aux doses thérapeutiques en raison de l'induction par le bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4.

Des études in vitro indiquent que les interactions médicamenteuses cliniques sont peu probables aux doses thérapeutiques en raison de l'inhibition par le bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4/5.

Des études in vitro indiquent que le bosutinib présente un faible potentiel d’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), du polypeptide de transport des anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, du transporteur des anions organiques (OAT)1, OAT3, du transporteur des cations organiques (OCT)2 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais il est susceptible d’inhiber la BCRP dans le tractus gastro-intestinal et l’OCT1.

Anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l'intervalle QT

Le bosutinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant, ou susceptibles de développer, un allongement de l'intervalle QT, notamment les patients sous anti-arythmiques tels que l'amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine et le sotalol, ou d'autres médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT tels que la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, la dompéridone, l'halopéridol, la méthadone et la moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

Femmes en capacité de procréer/Contraception

Les femmes en capacité de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par bosutinib et pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose afin d'éviter toute grossesse pendant le traitement par bosutinib. En outre, la patiente doit être avertie que des vomissements ou diarrhées sont susceptibles de réduire l'efficacité des contraceptifs oraux en empêchant leur absorption complète.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du bosutinib chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le bosutinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en capacité de procréer n'utilisant pas de contraception. Si le bosutinib est administré pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par bosutinib, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude avec le bosutinib radiomarqué [au 14 C] chez des rats a démontré l'excrétion d'une radioactivité dérivée du bosutinib dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par bosutinib.

Fertilité

Sur base de résultats non cliniques, il est possible que bosutinib nuise à la fonction de reproduction et à la fertilité chez l’être humain (voir rubrique 5.3). Il est conseillé aux hommes traités par bosutinib de se renseigner sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison d'une possible diminution de la fertilité due au traitement par bosutinib.

Le bosutinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, si un patient sous bosutinib présente des sensations vertigineuses, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables susceptibles d'avoir un impact sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines en toute sécurité, le patient doit renoncer à ces activités pendant toute la durée de manifestation des effets indésirables.

Résumé du profil de sécurité

Au total, 1 372 patients atteints de leucémie ont reçu au moins 1 dose unique de bosutinib en monothérapie. La durée médiane du traitement était de 26,30 mois (intervalle : 0,03 à 170,49 mois). Ces patients étaient soit atteints d’une LMC en PC nouvellement diagnostiquée, soit résistants ou intolérants aux traitements précédents d’une LMC en phase chronique ou accélérée, ou en crise blastique, ou encore atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+. Parmi ces patients, 268 (dose initiale de 400 mg) et 248 (dose initiale de 500 mg) étaient issus de 2 études de phase III menées sur des patients atteints d’une LMC n’ayant reçu aucun traitement antérieur, 60 (dose initiale de 400 mg) étaient issus d’une étude de phase II menée sur des patients atteints d’une LMC n’ayant reçu aucun traitement antérieur, 570 et 63 (phase II : dose initiale de 500 mg) étaient issus de 2 études de phase I/II menées sur des patients atteints de leucémies Ph+ précédemment traitées, et 163 (dose initiale de 500 mg) étaient issus d’une étude de phase IV menée sur des patients atteints d’une LMC précédemment traitée.

La durée médiane du traitement était de 55,1 mois (intervalle : 0,2 à 60,05 mois), 61,6 mois (intervalle : 0,03 à 145,86 mois), 15,3 mois (intervalle : 0,3 à 21,8 mois), 11,1 mois (intervalle : 0,03 à 170,49 mois), 30,2 mois (intervalle : 0,2 à 85,6 mois) et 37,8 mois (intervalle : 0,16 à 50,0 mois), respectivement. Les analyses de sécurité ont inclus des données provenant d’une étude d’extension terminée.

Au moins 1 effet indésirable, tous grades de toxicité confondus, a été rapporté chez 1 349 (98,3 %) patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez ≥ 20 % des patients étaient la diarrhée (80,4 %), les nausées (41,5 %), les douleurs abdominales (35,6 %), la thrombopénie (34,4 %), les vomissements (33,7 %), le rash (32,8 %), l’ALT augmentée (28,0 %), l’anémie (27,2 %), la fièvre (23,4 %), l’AST augmentée (22,5 %), la fatigue (32,0 %) et les céphalées (20,3 %). Au moins 1 effet indésirable de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 943 (68,7 %) patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 5 % des patients étaient la thrombopénie (19,7 %), l’ALT augmentée (14,6 %), la neutropénie (10,6 %), la diarrhée (10,6 %), l’anémie (10,3 %), la lipase augmentée (10,1 %), l’AST augmentée (6,7 %) et le rash (5,0 %).

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques portant sur le bosutinib (tableau 2). Ils représentent une évaluation des données concernant les effets indésirables survenus chez 1 372 patients atteints soit de LMC en PC nouvellement diagnostiquée, de LMC en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique résistante ou intolérante à des traitements antérieurs soit de LAL Ph+ ayant reçu au moins 1 dose unique de bosutinib en monothérapie. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 — Effets indésirables du bosutinib

** Effet indésirable identifié après la commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Les descriptions figurant ci-dessous sont basées sur la population de sécurité de 1 372 patients ayant reçu au moins 1 dose de bosutinib et ayant été traités soit pour une LMC en PC nouvellement diagnostiquée, soit pour une LMC, qu’elle soit en PC, PA ou CB, ou une LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement précédent.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Sur les 372 (27,1 %) patients ayant rapporté des effets indésirables d’anémie, 6 ont arrêté le traitement par bosutinib en raison de l’anémie. Une toxicité maximale de grade 1 a été rapportée chez 95 (25,5 %) patients, de grade 2 chez 135 (36,3 %) patients, de grade 3 chez 113 patients (30,4 %) et de grade 4 chez 29 (7,8 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d'apparition du premier événement était de 29 jours (intervalle : 1 à 3 999 jours) et la durée médiane par événement était de 22 jours (intervalle : 1 à 3 682 jours).

Sur les 209 (15,2 %) patients ayant rapporté une neutropénie comme effet indésirable, 19 ont arrêté le traitement par bosutinib en raison de la neutropénie. Une toxicité maximale de grade 1 a été rapportée chez 19 (9,1 %) patients, de grade 2 chez 45 (21,5 %) patients, de grade 3 chez 95 (45,5 %) patients et de grade 4 chez 50 (23,9 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d'apparition du premier événement était de 56 jours (intervalle : 1 à 1 769 jours) et la durée médiane par événement était de 15 jours (intervalle : 1 à 913 jours).

Sur les 472 (34,4 %) patients ayant rapporté une thrombopénie comme effet indésirable, 42 sujets ont arrêté le bosutinib en raison de la thrombopénie. Une toxicité maximale de grade 1 a été rapportée chez 114 (24,2 %) patients, de grade 2 chez 88 (18,6 %) patients, de grade 3 chez 172 (36,4 %) patients et de grade 4 chez 98 (20,8 %) patients. Parmi ces patients, le délai médian d’apparition du premier événement était de 28 jours (intervalle : 1 à 1 688 jours) et la durée médiane par événement était de 15 jours (intervalle : 1 à 3 921 jours).

Affections hépatobiliaires

Parmi les patients ayant rapporté des élévations de l'ALT ou de l'AST (tous grades confondus) comme effets indésirables, le délai médian d’apparition observé était de 29 jours, avec un intervalle d’apparition de 1 à 3 995 jours pour l’ALT et l’AST. La durée médiane d'un événement était de 17 jours (intervalle : 1 à 1 148 jours), et de 15 jours (intervalle : 1 à 803 jours) pour l’ALT et l'AST, respectivement.

Deux cas compatibles avec une toxicité hépatique d’origine médicamenteuse (définis comme des élévations concomitantes des ALT ou des AST ≥ 3 × LSN et de la bilirubine totale > 2 × LSN avec une phosphatase alcaline < 2 × LSN) sans autres causes ont été rapportés chez 2/1 711 (0,1 %) sujets ayant reçu du bosutinib.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par ITK BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante nécessitant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Sur les 1 103 (80,4 %) patients ayant présenté une diarrhée, 14 patients ont arrêté le traitement par bosutinib en raison de cet événement. Des médicaments concomitants ont été administrés pour traiter la diarrhée chez 756 (68,5 %) patients. Une toxicité maximale de grade 1 est survenue chez 575 (52,1 %) patients, une toxicité maximale de grade 2 chez 383 (34,7 %) patients, une toxicité maximale de grade 3 chez 144 (13,1 %) patients ; 1 seul patient (0,1 %) a présenté un événement de grade 4. Parmi les patients ayant présenté une diarrhée, le délai médian d'apparition du premier événement était de 2 jours (intervalle : 1 à 2 702 jours) et la durée médiane de la diarrhée (tous grades confondus) de 2 jours (intervalle : 1 à 4 247 jours).

Parmi les 1 103 patients ayant présenté une diarrhée, 218 patients (19,8 %) ont été pris en charge par une interruption de leur traitement et 208 (95,4 %) d'entre eux ont repris ensuite le traitement par bosutinib. Parmi les patients ayant repris le traitement, 201 (96,6 %) n'ont pas constaté d'autre événement ni arrêté le traitement par bosutinib en raison d'un nouvel événement de diarrhée.

Affections cardiaques

Sept patients (0,5 %) ont présenté un allongement du QTcF (supérieur à 500 ms). Onze patients (0,8 %) ont présenté un allongement du QTcF > 60 ms par rapport à l’inclusion. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris un allongement du QTc, à l'inclusion, n’ont pas été inclus dans les études cliniques (voir rubriques 5.1 et 5.3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .